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    蛋白酶体的主要作用

    浏览次数: 日期:2018年1月27日

       蛋白酶体直接参与了适应性免疫系统的运作,并在其中扮演着关键角色。肽类抗原是由主要组织相容性复合物(MHC)类型I蛋白传递到抗原呈递细胞表面。这些肽段是来自被蛋白酶体降解的侵入机体的病原体。虽然一般的蛋白酶体就可以参与这一进程,但实际上起主要作用的是一种特殊的复合物,其可以生成合适大小和成分的降解片断以供MHC结合。这种复合物的组成蛋白的表达是由γ干扰素所诱导;当免疫反应发生时,这些蛋白质,包括11S调节颗粒(主要作用为调节MHC的结合肽段的产生)和特殊的β亚基(β1i、β2i、β5i,具有不同的底物特异性)的表达就会增加。这种由特殊的β亚基参与形成的复合物就被称为“免疫蛋白酶体”。 另一种有所变化的β5亚基,β5t,在胸腺中表达,能够形成胸腺独有的“胸腺蛋白酶体”(thymoproteasome),参与T细胞的发育调控。MHC类型I蛋白的配基结合强度取决于配基C末端的组成,因为肽段配基是通过氢键和与MHC表面的B pocket近接触来结合的。许多MHC类型I蛋白趋向于结合疏水性残基,而免疫蛋白酶体复合物就可以更多地生成具有疏水性C末端的肽段。由于蛋白酶体参与生成活性形势的NF-κB(一种抗凋亡和促炎症调控因子,调控细胞因子的表达),因此,蛋白酶体被认为与炎症反应和自身免疫性疾病相关。蛋白酶体活性水平的提高与包括红斑性狼疮和类风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病相关。蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂硼替佐米的化学结构。采用硼替佐米的化学疗法可以有效地治疗多发性骨髓瘤。硼替佐米结合于酵母蛋白酶体的核心颗粒上。硼替佐米分子位于图的正中;其中,粉色表示碳原子,蓝色表示氮原子,红色表示氧原子,黄色表示硼原子。环绕在硼替佐米分子周围的是蛋白质局部表面,其中蓝色的部分是发挥催化作用的苏氨酸残基,由于结合上硼替佐米,因而失去了催化活性。蛋白酶体抑制剂对于人工培养的细胞具有有效的抗肿瘤活性,通过降解受调控的促生长细胞周期蛋白来诱导肿瘤细胞的凋亡。 这种可以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡的方法被证明在动物模型以及人体试验中都非常有效。硼替佐米是第一种用作化学治疗药物的蛋白酶体抑制剂,由千年制药公司(Millennium Pharmaceuticals)开发,市场名称为Velcade。 硼替佐米主要被用于多发性骨髓瘤的治疗 值得一提的是,多发性骨髓瘤会导致血清中蛋白酶体水平的提高,而成功的化疗可以将蛋白酶体的水平恢复到正常范围。 动物研究显示硼替佐米可能对死亡率极高的胰腺癌也有显著的临床效果。 对于硼替佐米在治疗B细胞相关癌症的临床前和早期临床研究已经开始, 特别是一些类型的非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。利托那韦(ritonavir),市场名称为Norvir,是用于治疗艾滋病的一种蛋白酶抑制剂。近期的研究发现,利托那韦不仅可以抑制蛋白酶,对蛋白酶体也有抑制作用,特别是对类胰凝乳蛋白酶型的蛋白酶体,但对类胰蛋白酶的蛋白酶体则有部分的促进作用。 对于动物模型的研究表明利托那韦可能对神经胶质瘤(glioma)细胞的生长有抑制作用。将蛋白酶体抑制剂应用于自体免疫性疾病也大有前景。目前这一方面的研究主要是利用动物模型来进行。例如,在对植有人类皮肤的小鼠的研究中发现,用蛋白酶体抑制剂处理过后,原本因患牛皮癣而受损的皮肤所有减少; 在一些啮齿动物模型中发现,蛋白酶体抑制剂对于哮喘也有一定的治疗作用。蛋白酶体的标记和抑制作用也被用于在实验室中针对细胞中蛋白酶体活性所进行的“体内”(in vitro)和“体外”(in vivo)研究。实验室中最常用的抑制剂为乳胞素(lactacystin),一种由链霉菌合成的天然产物。 带有荧光基团的抑制剂也已经被开发应用于特异性标记组装好的蛋白酶体上的活性位点。

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